21世紀(jì)經(jīng)濟(jì)報(bào)道記者 季媛媛 上海報(bào)道  新冠“疫苗+特效藥”一直被認(rèn)為是終結(jié)疫情全球大流行的有效防治組合手段。目前，新冠疫苗已在全球大規(guī)模上市應(yīng)用，而新冠特效藥目前尚未取得太多突破。 至今，全球僅有兩款新冠口服藥默沙東Molnupiravir和輝瑞Paxlovid在多個(gè)主要市場(chǎng)獲批應(yīng)用。不過(guò)這兩款藥物僅針對(duì)輕至中度新冠肺炎患者，而治療重度患者的新冠口服藥仍有待突破。

近日，美股一家市值不足10億美元的腫瘤生物制藥企業(yè)Veru宣布，其開(kāi)發(fā)的新冠口服藥物Sabizabulin三期臨床試驗(yàn)獲得成功。該藥在一項(xiàng)雙盲、隨機(jī)、安慰劑對(duì)照的3期臨床試驗(yàn)中效果顯著，將新冠住院患者死亡率降低了55%。這是首個(gè)在臨床和統(tǒng)計(jì)學(xué)上顯著降低中度至重度新冠住院患者死亡風(fēng)險(xiǎn)的藥物，受此消息影響，4月11日該公司股價(jià)一度暴漲超200%，最終以182.3%收漲，創(chuàng)下有史以來(lái)最大漲幅。

Sabizabulin是一款口服微管蛋白抑制劑，原是Veru旗下治療晚期乳腺癌和前列腺癌產(chǎn)品，它通過(guò)抑制微管蛋白，阻斷新冠病毒沿微管的細(xì)胞內(nèi)運(yùn)輸。同時(shí)，該藥具有抗炎作用，可以防止新冠病毒感染引起的細(xì)胞因子風(fēng)暴。

而日前宣布針對(duì)輕中癥新冠患者的全球多中心III期臨床試驗(yàn)成功的開(kāi)拓藥業(yè)新冠口服藥普克魯胺，也是原用于治療前列腺癌和乳腺癌的藥物,其是一種雄激素受體拮抗劑和降解劑。

為何治療乳腺癌和前列腺癌的藥物能治療新冠肺炎？復(fù)旦大學(xué)附屬浦東醫(yī)院泌尿外科主任醫(yī)師龔旻在接受21世紀(jì)經(jīng)濟(jì)報(bào)道記者采訪(fǎng)時(shí)表示，這是一個(gè)很正常的現(xiàn)象。“有些藥物在治療過(guò)程中，我們會(huì)有意外發(fā)現(xiàn)可以一藥多用。比如，醫(yī)生用西地那非治療肺動(dòng)脈高壓癥的時(shí)候，發(fā)現(xiàn)西地那非能夠引起陰莖勃起，后來(lái)，臨床醫(yī)生就用西地那非治療男性勃起障礙的患者?！?/p>

而業(yè)內(nèi)相關(guān)人士在接受21世紀(jì)經(jīng)濟(jì)報(bào)道記者采訪(fǎng)時(shí)則指出，Veru藥物阻斷雄激素受體向細(xì)胞核內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)，具有抗病毒、抗炎雙重藥物作用。“我們的藥物是下調(diào)新冠病毒入侵宿主細(xì)胞的兩個(gè)關(guān)鍵蛋白的表達(dá)，從而阻斷病毒入侵宿主細(xì)胞，也是具有抗病毒、抗炎的雙重作用。Veru的這個(gè)結(jié)果也佐證了普克魯胺此前在巴西新冠重癥臨床試驗(yàn)的結(jié)果?！?/p>

去年，開(kāi)拓藥業(yè)曾公布普克魯胺在巴西開(kāi)展的治療重癥新冠患者的由研究者發(fā)起的臨床試驗(yàn)結(jié)果。根據(jù)645名患者的最終數(shù)據(jù)顯示，普克魯胺可將重癥新冠患者的死亡率降低78%，且安全性良好。 

新冠重癥口服藥Sabizabulin

據(jù)Veru方面披露，此次新冠口服藥的臨床試驗(yàn)中，共210名住院的中度至重度新冠患者參與了這項(xiàng)3期臨床試驗(yàn)，此次公布的數(shù)據(jù)是前150名患者的中期數(shù)據(jù)。根據(jù)Veru公司公布的三期臨床試驗(yàn)，150名患者以2：1的比例隨機(jī)分配到sabizabulin治療組與安慰劑治療組。Sabizabulin以口服膠囊的形式給予患者，膠囊中有9毫克的劑量，每天服用一次。兩個(gè)治療組的患者均被允許接受標(biāo)準(zhǔn)治療。這項(xiàng)試驗(yàn)在美國(guó)、巴西、哥倫比亞、阿根廷、墨西哥和保加利亞進(jìn)行。研究中接受治療的新冠感染者所攜帶的病毒包括Delta和Omicron變體。 

三期臨床試驗(yàn)中期分析結(jié)果顯示，Sabizabulin藥劑與安慰劑在150名患有急性呼吸窘迫綜合征（ARDS）的新冠重癥住院患者中進(jìn)行了比較，Sabizabulin藥劑的結(jié)果均反應(yīng)了更為積極的療效和安全性。此外，在給予安慰劑或假藥丸以及常規(guī)護(hù)理的52名試驗(yàn)參與者中，死亡率為45%，可見(jiàn)病情的嚴(yán)重性。而Sabizabulin治療組的死亡率則為20%，Sabizabulin藥劑治療導(dǎo)致治療人群的死亡率相對(duì)減少55%。與安慰劑相比，Sabizabulin藥物治療在該患者群體中耐受性良好，在臨床試驗(yàn)過(guò)程中沒(méi)有發(fā)現(xiàn)與該藥物相關(guān)的安全問(wèn)題。

基于臨床數(shù)據(jù)結(jié)果良好，Veru計(jì)劃向FDA申請(qǐng)緊急使用授權(quán)。Veru公司董事長(zhǎng)、總裁兼首席執(zhí)行官M(fèi)itchell Steiner表示，在臨床和統(tǒng)計(jì)學(xué)上，Sabizabulin證明可以使中度至重度新冠住院患者死亡率的減少。Sabizabulin具有抗病毒性和抗炎的雙重特性，在三期研究中顯示出積極的療效和安全性，可以成為住院的中度至重度COVID-19患者急需的口服治療。 

據(jù)Mitchell Steiner透露，Sabizabulin是通過(guò)細(xì)胞中的微管破壞冠狀病毒的運(yùn)輸，從而起到治療效果。它擾亂了這些“高速公路”，并將它們拆毀，因此病毒無(wú)法從A點(diǎn)到達(dá)B點(diǎn)。 

在談及這一治療方式時(shí)，上述業(yè)內(nèi)相關(guān)人士在接受21世紀(jì)經(jīng)濟(jì)報(bào)道記者采訪(fǎng)時(shí)認(rèn)為，Veru藥物阻斷雄激素受體向細(xì)胞核內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)，具有抗病毒、抗炎雙重藥物作用?！拔覀兊乃幬铮ㄆ湛唆敯罚┦窍抡{(diào)新冠病毒入侵宿主細(xì)胞的兩個(gè)關(guān)鍵蛋白的表達(dá)，從而阻斷病毒入侵宿主細(xì)胞，也是具有抗病毒、抗炎的雙重作用。Veru的這個(gè)結(jié)果也佐證了普克魯胺此前在巴西新冠重癥臨床試驗(yàn)的結(jié)果?！?/p>

據(jù)21世紀(jì)經(jīng)濟(jì)報(bào)道記者了解，開(kāi)拓藥業(yè)的普克魯胺也在開(kāi)展針對(duì)重癥新冠患者的臨床試驗(yàn)。抑制雄激素受體（AR）功能是雄激素剝奪治療的主要作用機(jī)制之一，也是目前晚期前列腺癌的主要治療策略。普克魯胺是新一代雄激素受體拮抗劑，也是ACE2和TMPRSS2降解劑。去年，開(kāi)拓藥業(yè)曾公布普克魯胺在巴西開(kāi)展的治療重癥新冠患者的由研究者發(fā)起的臨床試驗(yàn)結(jié)果。根據(jù)645名患者的最終數(shù)據(jù)顯示，普克魯胺可將重癥新冠患者的死亡率降低78%，且安全性良好。 

此前，開(kāi)拓藥業(yè)在美國(guó)、中國(guó)、烏克蘭、南非等國(guó)家開(kāi)展普克魯胺針對(duì)重癥住院新冠患者的全球多中心III期臨床試驗(yàn)（NCT05009732）。彼時(shí)雖然美國(guó)和烏克蘭臨床試驗(yàn)的入組情況良好，但烏克蘭因局勢(shì)影響，所以，開(kāi)拓藥業(yè)正在東南亞和其他國(guó)家開(kāi)更多的臨床試驗(yàn)中心，希望盡快推進(jìn)試驗(yàn)。 

前列腺癌治療藥物也能治新冠肺炎？ 

前列腺癌是一種依賴(lài)于體內(nèi)雄激素的疾病，雄激素可刺激前列腺癌細(xì)胞的生長(zhǎng)和疾病進(jìn)展。目前，前列腺癌現(xiàn)在的療法用的比較多的是雄激素剝奪治療（ADT），AR受體抑制療法，PARP抑制，PD-1抑制等。 

上述業(yè)內(nèi)相關(guān)人士對(duì)21世紀(jì)經(jīng)濟(jì)報(bào)道記者指出，普克魯胺AR拮抗劑是晚期前列腺癌的主要治療策略之一。與比卡魯胺、恩雜魯胺這些都可以治療前列腺癌的藥物相比，由于每個(gè)藥物又有自己不同的特性，恩雜魯胺這些藥物對(duì)于新冠就是沒(méi)有明顯的作用機(jī)制。 

此外，有業(yè)內(nèi)人士介紹，Sabizabulin是一款前列腺癌靶向藥，其本質(zhì)是一種微管蛋白抑制劑。微管是細(xì)胞骨架結(jié)構(gòu)的組成部分，由兩種球狀蛋白（α和β微管蛋白）的二聚體聚合而成，微管在許多細(xì)胞過(guò)程中非常重要，它們參與維持細(xì)胞的結(jié)構(gòu)。癌細(xì)胞可以通過(guò)有絲分裂無(wú)限增殖，而微管系統(tǒng)在有絲分裂中起到至關(guān)重要的作用，微管的形成能夠促使姐妹染色單體的分離，即通過(guò)抑制微管蛋白來(lái)抑制癌細(xì)胞的無(wú)限增殖。 

至于前列腺癌的藥物被用來(lái)進(jìn)行新冠的可行性問(wèn)題，復(fù)旦大學(xué)附屬浦東醫(yī)院泌尿外科主任醫(yī)師龔旻在接受21世紀(jì)經(jīng)濟(jì)報(bào)道記者采訪(fǎng)時(shí)認(rèn)為，這是一個(gè)很正常的現(xiàn)象?！坝行┧幬镌谥委熯^(guò)程中，我們會(huì)有意外發(fā)現(xiàn)可以一藥多用。比如，醫(yī)生用西地那非治療肺動(dòng)脈高壓癥的時(shí)候，發(fā)現(xiàn)西地那非能夠引起陰莖勃起，后來(lái)，臨床醫(yī)生就用西地那非治療男性勃起障礙的患者。”

開(kāi)拓藥業(yè)創(chuàng)始人、董事長(zhǎng)兼CEO童友之在近日公司普克魯胺新冠臨床試驗(yàn)（US3001）頂線(xiàn)數(shù)據(jù)電話(huà)會(huì)上也介紹，普克魯胺主要的作用機(jī)制之一是通過(guò)下調(diào)ACE2和TMPRESS2的表達(dá)阻止病毒進(jìn)入宿主細(xì)胞。通過(guò)US3001，開(kāi)拓藥業(yè)在美國(guó)的中心試驗(yàn)室進(jìn)行了大量的定量分析，證明了普克魯胺能夠使病人在臨床上獲益。

“現(xiàn)在新冠仍然是一個(gè)非常嚴(yán)重的公共衛(wèi)生問(wèn)題，需要不同機(jī)制的藥物。普克魯胺是一款多層機(jī)制的化合物，它一方面能降低ACE2跟TMPRESS2蛋白的表達(dá)，另一方面它還是Nrf2的激活劑，同時(shí)也能降低很多免疫因子。這也是為什么普克魯胺在輕中癥和住院患者當(dāng)中，都能起到治療作用，我們希望我們的另外一個(gè)重癥臨床，也能重復(fù)和證明巴西當(dāng)時(shí)重癥的結(jié)果?！蓖阎榻B，通過(guò)美國(guó)輕中癥的數(shù)據(jù)，我們對(duì)巴西重癥的臨床結(jié)果更加有信心。雖然巴西臨床一直受到很多質(zhì)疑和負(fù)面報(bào)道，但是從來(lái)也沒(méi)有涉及對(duì)臨床療效的質(zhì)疑，主要在研究者操作的倫理方面。我們希望普克魯胺在新冠的全生命周期都能起到作用，而不是局限于病毒感染的前幾天。

據(jù)公開(kāi)信息，Veru公司計(jì)劃近日與FDA會(huì)面，并將申請(qǐng)Sabizabulin的緊急使用授權(quán)。FDA于2022年1月授予該藥物COVID-19臨床項(xiàng)目快速通道地位，公司希望這將有助于簡(jiǎn)化緊急使用授權(quán)流程。此外，該公司已擴(kuò)大生產(chǎn)產(chǎn)能，以滿(mǎn)足FDA授權(quán)后的預(yù)期藥物需求，并且一直在與生物醫(yī)學(xué)高級(jí)研究與發(fā)展管理局（BARDA）和其他美國(guó)政府機(jī)構(gòu)進(jìn)行討論，以商討后續(xù)藥物購(gòu)買(mǎi)問(wèn)題。